Das nach Pythagoras benannte Städtchen steht auf dem Areal der antiken Hauptstadt der Insel Sámos. Der bildschöne Hafen wird von einer langen Mole eingeschlossen, die auf den Fundamenten ihrer antiken Vorgängerin ruht. Geselliger Mittelpunkt der Stadt ist die Hafenpromenade. Im alten Ortskern führen schmale Alleen zur Burg des Logothétis hinauf, die die Samioten 1824 während des griechischen Freiheitskampfs gegen die Türken errichteten. Beeindruckend ist auch das Archäologische Museum. Oberhalb von Pythagorio fällt am Stadtberg der weise Bau des Klosters Spilianí auf, dessen Höhlenkirche einen Besuch lohnt. In der Nähe befindet sich, gut ausgeschildert, auch der Eingang zum Tunnel des Eupalinos. Der aus dem 6. Jh. v.Chr. stammende Tunnel sollte die Wasserversorgung der Stadt während einer Belagerung sichern und ist ein Meisterwerk antiker Ingenieurkunst. Am Hang oberhalb des Tunneleingangs sind Reste der antiken Stadtmauer erhalten.