Die von Diego Colon in Auftrag gegebene Kathedrale schaut insgesamt auf eine 30 Jahre lange Bauzeit zurück. Aufgrund dessen entstand eine interessante Mischung aus romanischen, gotischen und Renaissance- Elementen. Das Bauwerk wurde im Jahre 1546 von Papst Paul III. zur ersten bischöflichen Kathedrale der Neuen Welt erhoben. Im Gotteshaus sollen die sterblichen Überreste Kolumbus begraben worden sein, die schließlich 1992 in den Kolumbus geweihten Leuchtturm überführt worden sind.