Die älteste Kathedrale Amerikas, entworfen vom italienischen Bischof Alessandro Geraldini und ab 1523 von Luís de Moya und Rodrigo de Liendo erbaut, ist ein Mischbau aus Renaissance und Spätgotik. Den Grundstein soll Diego de Colón schon 1510 gelegt haben. Noch unvollendet, erhob sie der Papst zur "Catedral Primada de América". Den Haupteingang an der Calle Arzobispo Meriño verzieren üppige Steinmetzarbeiten. 1877 fand Padre Billini in der Kirche die (mutmaßlichen) Überreste von Kolumbus, für die zur 500-Jahr-Feier der Entdeckung Amerikas 1992 der Faro a Colón errichtet wurde.